В стенах вуза состоялось судьбоносное знакомство Гребешковой со студентом Леонидом Гайдаем, которому предстояло стать прославленным кинорежиссером. «Леня в ухаживаниях напоминал мне чем-то своего Шурика из «Кавказской пленницы»… Каждый вечер провожал меня домой после занятий через всю Москву… Однажды он сказал: «Слушай, ну что мы все ходим, ходим? Давай поженимся»», – вспоминала Нина Павловна.
Еще учась на первом курсе, стала сниматься в кино, дебютировав в 1950-м в фильме «Смелые люди». Правда, в титрах ее не обозначили. Первая серьезная работа — в картине Ивана Пырьева «Испытание верности», где она исполнила роль Вари Лутониной. Как потом вспоминала Нина Павловна, когда ей сообщили о том, что мэтр советского кинематографа и большой киноначальник желает на неё взглянуть, она испугалась: ведь Пырьева за глаза называли тираном, самодуром, он мог, если что-то ему не по нраву, накричать на артиста, выгнать, уволить, да вообще запретить снимать в каких бы то ни было картинах. Поэтому Гребешкова к встрече с великим и ужасным режиссёром готовилась, проговаривала речь на случай, если случится конфликт, решила, что скажет ему: «Иван Александрович, на меня папа никогда не кричал, так что и вы не позволяйте себе такого». Но, как оказалось, речь она репетировала зря. Пырьев, увидев Гребешкову, вскинул руки и воскликнул: «Ой, девочка, что же ты дрожишь, не переживай!» и утвердил её на роль.
Затем она снялась еще во многих картинах, всего у нее в активе свыше 80-ти ролей в кино. Но широкому зрителю она запомнилась, прежде всего, по небольшим, но очень ярким ролям в кинокомедиях своего супруга — великого комедийного режиссера Леонида Гайдая.
Она, кстати, была еще одним из неиссякаемых источников гайдаевских «перлов». Например, актриса не раз повторяла мужу: «Ты такой доверчивый» — потом эту трогательную фразу зрители услышали и на экране, от жены Семена Семеновича Горбункова в «Бриллиантовой руке».
Когда режиссер вместе со своим соавтором Яковом Костюковским дорабатывали дома «Операцию Ы…», последний как-то спросил Гребешкову: «Ниночка, бывает ли у вас так, что, придя в незнакомый дом, испытываете ощущение, что здесь уже были?» Актриса тогда строго ответила: «Нет, не бывает. Я всегда помню, где я была, когда и с кем». Эту фразу потом вложили в уста Лидочки, героини Натальи Селезневой.
Первый раз она снялась у Гайдая в комедии «Кавказская пленница», хотя работать в этом фильме она не планировала. Однако у Леонида Иовича открылась язва желудка и верная жена, отказавшись от всех поступивших ей тогда предложений, поехала с ним на съемки. В итоге ей досталась маленькая роль второго врача. С тех пор Нина Гребешкова стала своего рода талисманом и королевой эпизода в фильмах Леонида Гайдая.
Одну из самых знаменитых своих ролей — жену Горбункова в комедии «Бриллиантовая рука» — Нина Гребешкова могла бы и не сыграть. Но не потому, что Гайдай видел в этом образе кого-то другого, а потому, что сама она не видела себя Горбунковой. Когда муж принёс сценарий и предложил ей почитать некоторые эпизоды, она решительно отказалась играть в этом фильме. По словам самой Нины Павловны, ей очень не понравилась эта женщина — напыщенная и скучная. Она хотела сыграть управдома Плющ. «Я ее очень понимала, это моя роль. Но Гайдай считал, что я не потяну», — вспоминала актриса. И она отказалась бы от съемок вообще, если во время работы над картиной Леонид Иович не почувствовал себя неважно. Поэтому Нина Павловна ездила везде с ним, а заодно снялась и в роли Гребешковой, чтобы не терять время.
Интересно, что после выхода картины на экран зрители решили, что актриса и в жизни является женой Юрия Никулина, а Гайдая ей записали в любовники. Однажды к Нине Павловне даже подошла женщина и гневно с осуждением поинтересовалась: «Как вы могли уйти от артиста Никулина к режиссёру Гайдаю?!».
Также часто Нину Гребешкову приглашал в свои картины другой знаменитый комедийный режиссер — Георгий Данелия. Последний, давая Гребешковой сценарий, говорил: «Выбирай любую роль».
«Перед смертью Гайдай мне сказал: «Нинок, я перед тобой виноват». Я напряглась, подумала, что начнет рассказывать свои мужские истории, а мне это неинтересно. А он сожалел, что не снял меня в главной роли», — рассказывала актриса.Гайдая не стало в 1993 году. Он умер в больнице от тромба в легочной артерии на руках у жены. «Я рада, что Леня ушел первым, — призналась Нина Гребешкова. — Если было бы наоборот, он бы не справился. Для меня он не умер, а просто вышел на минутку…»
В 2000-е неоднократно играла эпизодические роли в фильмах и телесериалах.Так, в 2012 году она сыграла бабу Сашу в спортивной драме «Легенда № 17».
